Onderzoekers hebben een mogelijke reden geïdentificeerd waarom er minder COVID-gevallen zijn opgetreden bij rokers in vergelijking met niet-rokers, ook al suggereren andere rapporten dat roken de ernst van de ziekte verhoogt.

Onderzoekers hebben twee geneesmiddelen geïdentificeerd die het effect van chemicaliën in sigarettenrook nabootsen om te binden aan een receptor in zoogdiercellen die de productie van ACE2-eiwitten remt, een proces dat het vermogen van het SARS-CoV-2-virus om de cel binnen te dringen lijkt te verminderen.

De bevindingen verschenen op 17 augustus in het tijdschrift Scientific Reports.

Er bestaat iets van een paradox met betrekking tot het roken van sigaretten en COVID-19. Actief roken wordt in verband gebracht met een verhoogde ernst van de ziekte, maar tegelijkertijd suggereren veel rapporten lagere aantallen COVID-gevallen onder rokers dan onder niet-rokers.

“Hier was iets vreemds aan de hand”, zegt Keiji Tanimoto van het onderzoeksinstituut voor stralingsbiologie en geneeskunde van Hiroshima University, de corresponderende auteur van het artikel. “Maar we hadden een paar ideeën over hoe we konden achterhalen wat sommige van de mechanismen op het werk zouden kunnen zijn.”

“We moeten de aanwezigheid benadrukken van sterk bewijs dat aantoont dat roken de ernst van COVID-19 verhoogt”, voegde Tanimoto eraan toe. “Maar het mechanisme dat we hier hebben ontdekt, is de moeite waard om verder te onderzoeken als een potentieel hulpmiddel om SARS-CoV-2-infecties te bestrijden.”

Het is bekend dat sigarettenrook polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) bevat. Deze kunnen binden aan arylkoolwaterstofreceptoren (AHR’s) en deze activeren. Een receptor is elke structuur van het oppervlak of de binnenkant van een cel die is gevormd om een ​​bepaalde stof te ontvangen en eraan te binden. AHR’s zijn een soort receptor in zoogdiercellen die op zijn beurt een transcriptiefactor is – iets dat een breed scala aan cellulaire activiteiten kan induceren door zijn vermogen om de expressie van bepaalde genen te verhogen of te verlagen.

Omdat ze dit wisten over de relatie tussen PAK’s en AHR’s, wilden de onderzoekers het effect onderzoeken van geneesmiddelen die AHR activeren op de expressie van de genen die de productie van het ACE2-eiwit regelen – het beruchte receptoreiwit op het oppervlak van veel celtypen dat werkt als een slot dat het SARS-CoV-2-virus kan oppikken. Nadat het virus aan het ACE2-eiwit is gebonden, kan het de cel binnendringen en infecteren.

Eerst onderzochten de wetenschappers verschillende cellijnen om hun genexpressieniveaus van ACE2 te onderzoeken. Ze ontdekten dat die cellen afkomstig uit de mondholte, longen en lever de hoogste ACE2-expressie hadden.

Deze cellen met hoge ACE2-expressie werden vervolgens gedurende 24 uur onderworpen aan verschillende doses sigarettenrookextract (CSE). Hierna werd de mate van expressie van het CYP1A1-gen, waarvan bekend is dat het induceerbaar is door CSE, geëvalueerd. De CSE-behandeling had op een dosisafhankelijke manier een verhoogde expressie van het CYP1A1-gen in lever- en longcellen geïnduceerd – hoe hoger de dosis, hoe groter het effect. Dit effect was echter niet zo uitgesproken in mondholtecellen. Met andere woorden, grotere activiteit van de CYP1A1, minder productie van de ACE2-receptoren – de route die het virus in staat stelt om cellen binnen te dringen.

Om uit te leggen waarom dit gebeurde in de aanwezigheid van sigarettenrook, gebruikten de onderzoekers vervolgens RNA-sequencing-analyse om uitgebreider te onderzoeken wat er met genexpressie gebeurde. Ze ontdekten dat CSE de expressie verhoogde van genen die verband houden met een aantal belangrijke signaleringsprocessen in de cel die worden gereguleerd door AHR.

Om dit mechanisme waarmee AHR inwerkt op ACE2-expressie directer te observeren, werden de effecten van twee geneesmiddelen die AHR kunnen activeren op de levercellen geëvalueerd. De eerste, 6‑formylindolo(3,2‑b)carbazol (FICZ) is een derivaat van het aminozuur tryptofaan, en de tweede, omeprazol (OMP), is een medicijn dat al veel wordt gebruikt bij de behandeling van zure reflux en maagzweren.

RNA-sequentiegegevens suggereerden dat het CYP1A1-gen sterk werd geïnduceerd in levercellen door deze AHR-activatoren, en dat expressie van het ACE2-gen sterk werd geremd, opnieuw op een dosisafhankelijke manier.

Met andere woorden, het sigarettenrookextract en deze twee geneesmiddelen – die allemaal werken als activatoren van AHR – zijn in staat om de expressie van ACE2 in zoogdiercellen te onderdrukken en daardoor het vermogen van het SARS-CoV-2-virus te verminderen. om de cel binnen te gaan.

Op basis van de bevindingen in het laboratorium gaat het team nu verder met preklinische en klinische proeven met de medicijnen als een nieuwe anti-COVID-19-therapie.

Bronnen: Medical Xpress